VAD VI VET OM

Paravirala sjukdomar

Om sjukdomen

Vanliga symptom

Sjukdomsorsaker

Historia

Om sjukdomen

Ända sedan antiken har läkekonsten känt till att infektioner ibland ger upphov till långdragna och svårgreppbara symptom. Trots att vår förståelse för sjukdomens bakomliggande mekanismer har förbättrats sedan dess upplever dagens patienter ofta stora besvär när det gäller att bli tagna på allvar för liknande symptom. Sannolikt beror detta delvis på att förekomsten av sjukdomen varierar över tid tillsammans med de virus som utlöser den. En annan viktig förklaring är att det är svårt att se mönster i sjukdomen - som varierar i intensitet, lokalisation och symptombild över tid. Till skillnad ifrån många andra sjukdomar ersätts oftast gamla symptom av de nya, samtidigt som flera av de mest centrala symptomen är svåra att beskriva med ord. De flesta rutinprover (av t.ex. blod eller urin) och röntgenundersökningar är också normala.


Människor med paravirala diagnoser upplever ofta att språket saknar ord för att rätt beskriva deras symptom - t.ex. när det gäller typen av smärta, känslan av trötthet eller överkänsligheten i sinnesorganen. Även om den typiska symptombilden är svår att beskriva kan blodprover idag entydigt visa vem som är drabbad. De flesta är relativt unga när de insjuknar, har ofta en nära släkting med celiaki, diabetes eller sköldkörtelsjukdom och cirka 8 av 10 kan beskriva en utlösande infektion (ofta i halsen eller tarmen). Även om sjukdomen varierar kan man urskilja några symptom som ofta uppträder, och som vi anser ingår i begreppet. Här redogör vi kort för dessa. Observera att även många andra sjukdomar kan ge upphov till vart och ett av dessa symptom, varför en ordentlig utredning krävs innan en arbetsdiagnos kan fastställas.

Vanliga symptom


Kronisk trötthet

 

Det för många mest framträdande symptomet är en stor och ny mental och fysisk uttröttbarhet som visar sig även vid lättare ansträngning. Det är helt enkelt utmattande att företa sig någonting, och speciellt återhämtningen efter arbete tar mycket lång tid och är kopplad till betydligt sämre mående under ett eller flera dygn. Ofta leder muskelarbete under mer än en mycket kort tid till ansamling av mjölksyra som tycks bli kvar i blodet. Ofta är lägen som innebär både nedsatt cirkulation och muskelarbete extra jobbiga, t.ex. att arbeta med armarna ovanför huvudet. Som visas i bilden här intill är det problem i cellens energifabriker - mitokondrierna - som ligger bakom. Effekten sjunker när kolhydrater inte längre kan förbrännas utan måste omvandlas till mjölksyra (laktat) och lämna cellen.

 

Cirkulatorisk påverkan

 

Vanliga tidiga symptom i den här gruppen är periodvis svullnad av armar, ansikte eller ben, ökade urinmängder samt plötsligt påkomna attacker av mycket snabb hjärtrytm (ofta över 110 slag/min) med eller utan svimningskänsla. Till skillnad ifrån "panikångest" (en diagnos som ofta sätts) är sjukdomen helt självständig och utlöses därmed inte av eller uppträder ihop med stark ångest. Det finns heller inga tecken på skador på hjärtmuskeln eller rytmrubbningar (förutom hastigheten) vid undersökningar.

Migrerande smärtor


Här avses en speciell typ av smärta (ofta benämnd fibromyalgi) som kännetecknas dels av ömhet över vissa muskelfästen, dels av att den vandrar runt i kroppen utan tydlig koppling till yttre påverkan. Andra vanliga symptom är morgonstelhet och olika sorters huvudvärk - ofta flera på samma gång (t.ex. migrän, brännande känsla i hårbotten och ilande tänder). Ansträngning kan utlösa en kramande smärta över bröstkorgen eller huggsmärta i området under vänster bröst.

 

Bindvävsuppluckring


Senare i sjukdomen uppträder ofta en uppluckring av bindväven (s.k. "pseudo-EDS") som kan ge upphov till både överbelastning av senfästen (och då späder på fibromyalgin), foglossning och/eller instabila leder (t.ex. återkommande luxationer). Huden blir mjuk och överelastisk men bleknar och blir solkänslig. Om örats balansorgan blir angripna kan det leda till kronisk yrsel.

Neurologiska problem


De flesta patienter upplever ibland någon form av trögtänkthet eller nedsatt minnesåterkallelse (t.ex. svårt att läsa och förstå en längre text, svårt att hitta ord, förväxlar ord). Andra vanliga symptom är nedsatt smak (t.ex. svårt att känna surt på tungan), ökad ljud- och ljus-känslighet, och sömnstörningar (konstig dygnsrytm, svårt att somna). I svårare fall kan syn eller hörsel bli nedsatta, t.ex. genom förekomst av fläckar i synfältet eller kvardröjande spår efter starkt ljus. Ibland ses också minskad kraft i en eller flera muskler - s.k. myasteni - vilket kan göra det svårt att t.ex. gå i trappor eller att tugga.

 

Lungpåverkan och torra slemhinnor


Patienter beskriver ofta torra slemhinnor i mun och ögon, och vissa får diagnosen Sjögrens sjukdom p.g.a. detta. Många känner också en tryckande känsla vid djupandning, har svårt att resa med flygplan och vistas på höga höjder, eller upplever det svårt att andas när de ligger plant i sängen. Detta kan bero på en underfunktion i det smörjande sekret som normalt finns i lungorna, s.k. surfaktant. Många patienter får också periodvis sår i munslemhinnan eller i halsen, särskilt efter fysisk ansträngning.

 

Problem med magen och överkänslighet mot mat


En dåligt fungerande tarm (omväxlande förstoppning och diarré, nytillkommen matintolerans eller smärtsam gasbildning) ses ofta. Andra vanliga symptom är snabb mättnadskänsla, långsam tömning av magsäcken och dåligt fungerande matsmältningsenzymer. Ibland uppträder s.k. mastcellssyndrom (MCAS) med kliande och svullna utslag på slemhinnor och hud, kraftigt uppsvullen mage och illamående efter måltid.

 

 

Störd hormonutsöndring


Många kvinnor får en påtaglig ökning av premenstruella besvär. Vissa manliga patienter drabbas av sänkt testosteron-nivå i blodet vilket leder till bl.a. minskad sexlust och ett lägre blodvärde än vanligt. Frisättningen av insulin, antidiuretiskt hormon och adrenalin blir ibland oregelbunden vilket leder till plötsliga attacker med lågt blodsocker, stressreaktioner eller ökade urinmängder och törst.

 

 

Ovanliga läkemedelsreaktioner


Patienter med en neurometabol sjukdom har kraftigt ökad risk att drabbas av biverkningar när de tar läkemedel. Vissa läkemedel är speciellt problematiska, t.ex. ergotamin (mot migrän), levitaceram (mot epilepsi) och narkosmedel i sprutform. Det är också vanligt att det krävs stora doser och upprepad administrering av lokalverkande s.k. tandläkarbedövning.

 

Sjukdomsorsaker


Vi vet ännu inte de exakta mekanismerna bakom paravirala sjukdomar och det är sannolikt att dessa varierar både mellan individer och utlösande virus. Mycket talar för att det krävs en genetisk benägenhet att drabbas för att insjukna, och kanske har denna ett samband med en eller flera av de sjukdomar som ofta uppträder hos förstagradssläktingar till patienter - insulinberoende barndiabetes, celiaki (glutenintolerans), autoimmun sköldkörtelsjukdom (Hashimoto’s thyroidit) och autismspektrumtillstånd.

På Ameliekliniken utreder vi alla våra patienter avseende immunbrist, och det är vårt intryck att de flesta av våra patienter har en lättare sådan. Om denna är en orsak till, eller en konsekvens av patienternas paravirala sjukdom är ännu inte klarlagt.

Historia


Läkekonsten har känt till att infektionssjukdomar kan ge upphov till långdragna och diffusa symptom alltsedan Antiken. De texter som finns tillgängliga låter oss inte identifiera sjukdomsmekanismer, och säkert innehåller dessa beskrivningar en blandning av dagens diagnoser. Vi kan helt enkelt inte säga idag varför och av vad dåtidens sjuka drabbades. Trots det är det illustrativt att titta tillbaka på historien och försöka se mönster. Ofta kan vi lära oss mer än vi tror av dessa - och därigenom förhoppningsvis undvika att i all oändlighet upprepa samma misstag.

 

Tidiga beskrivningar


“Livmodern är orsaken till denna sjukdom[..]den rör sig och orsakar många olika symptom[..]den orsakar smärta i höfter och huvud[..]det är som att ha en boll som rullar runt i magen, den ger huvudvärk ibland på ena sidan, ibland på andra och ibland över hela kroppen.”

Hippocratic Corpus, Places in Man 47:VI.344,3-22L (300 fKr)


De s.k. Hippokratiska texterna är en samling antika medicinska texter som spänner över flera århundraden och  flera olika syner på människokroppen. Upphovsmännen är anonyma, och ingen av dem kan med säkerhet identifieras som den “Hippokrates ifrån Kos” som har givit samlingen sitt namn. Denna Hippokrates omnämndes däremot av Platon och Aristoteles som en stor läkare, och det är troligt att bevarade texter med medicinskt innehåll ifrån den tiden under senare århundraden kom att betraktas som författade av honom. Det är i dessa som vi kan hitta beskrivningen av den vandrande livmodern - ett ovanligt rörligt organ som om det vill sig illa kan flyta upp i den övre delen av buken och därmed orsaka “stånkig andning och skarpa smärtor i hjärtat”.

Under det andra århundradet e.Kr. lanserade den grekiske läkaren Claudius Galenus (129 – 216 e.Kr.) tanken att sjukdomar var resultatet av obalanser bland de fyra kroppsliga vätskorna - gul galla, svart galla, slem och blod. I Galenus texter uppträder utmattning huvudsakligen som "slöhet, torpor, trötthet, tröghet och brist på energi", samtliga identifierade som symptom orsakade av ett överskott på svart galla och tydande på melankoli. Ett utmattat eller melankoliskt sinne var alltså resultatet av en kropp i obalans.

“Symptom av svullen mage, bröstsmärta, andnöd, svårigheter att svälja, […] kalla händer och fötter […] en tät och snabb puls och rikligt med urin. Män drabbas sällan.”

François Boissier de Sauvages de Lacroix (1770)

Neurasteni


“Neurasteni är ett tillstånd av nervös utmattning, kännetecknad av otillbörlig trötthet efter minsta ansträngning - både fysisk och mental - med vilken är associerad symptom på onormal reflexfunktion, huvudsakligen i det vegetativa nervsystemet. Huvudsymptomen är huvudvärk, gastrointestinala störningar och subjektiva känslor av alla slag.”

Dr. Ivo G. Cobb. A Manual of Neurasthenia (Nervous Exhaustion). London; Balliere, Tindall and Cox.  (1920)

Neurasteni nämns för först gången i medicinsk litteratur någon gång kring 1860.  Samtida betraktade syndromet som någonting nytt, växande och alarmerande. Det ansågs vara både en följd av tidens sociala problem, en sorts baksida utav industrialiseringen. Tyvärr begränsade de viktorianska läkarnas och forskarnas trångsynthet deras möjligheter att genom observationer ta fram vetenskapliga hypoteser kring sjukdomen. Det var t.ex. allmänt vedertaget att sjukdomen ofta följde mental överansträngning ("hjärnarbete”), och flera på den tiden framstående läkare framhöll därför att sjudomen inte förekom i de lägre klasserna då dessa inte utsatte sig för eller klarade av sådant arbete!


Under de första åren var den rådande förklaringen till neurasteni den s.k. “reflexhypotesen”. Sjukdomen ansågs resultera vid utmattning av vissa reflexbågar inbegripande de perifera nerverna, vad vi idag kanske skulle kalla “autonom dysfunktion”. I början av 1900-talet ersattes dock reflexhypotesen gradvis av teorin om “cerebral svaghet”. Dess förespråkare menade att en störning av det centrala nervsystemet och dess energiförsörjning var en mycket mer trolig förklaring, speciellt eftersom störda reflexbågar inte hade kunnat observeras hos många av patienterna. “Central utmattning till följd av cerebral svaghet” ansågs kunna uppkomma på olika sätt. Förutom den vanligaste orsaken, överbelastning, kunde t.ex. ett stört blodflöde till hjärnan, energibrist i densamma, en ärftlig sjukdom eller på grund av överbelastning. Den förstnämnda överbelastningen kunde i sin tur uppstå till följd av hårt tankearbete, som en konsekvens av förgiftning, infektion eller utav hög och långvarig stress - vad vi idag kanske skulle kalla “att gå in i väggen”.


Med danandet av psykoanalysens första guldålder under mellankrigstiden kom tidigare neurofysiologiska teorier att kritiseras hårt. Den nya tidens neurologer (snart omdöpta till psykiatriker) menade att  “en maskinell symbolik och villfarelsen att det för varje patologisk manifestation måste finnas en underliggande, bestämd, sjukdomsprocess" var helt missriktad givet det komplexa mänskliga psyket. Samma individer lanserade nu en psykologisk modell utav sjukdomen där neurasteni kom att ses som en psykologisk snarare än en fysisk sjukdom. Symptomen omklassificerades  och psykologiserades - smärtsam trötthet blev anhedoni medan en lärobok om ångest kunde inkludera symptom som “trötthet efter minsta ansträngning”.  Det var nu som psykiatrin lanserade den ännu idag populära teorin om att alla neurasteniska tillstånd egentligen är uttryck för depression - kanske mild, undertryckt, atypisk, eller somatiserad, men alltid en typ av melankoli. Samtidigt minskade själva neurastenidiagnosen i popularitet och kom snart att helt ersättas av psykologiska tillstånd såsom melankoli, ångest och depression.

 

Da Costa's syndrome, Soldier's Heart


Precis som idag följde kunskapen om symptomen ifrån hjärtat en delvis annorlunda men parallell bana, där fördomar och könsroller säkertspelat en viktig roll. Redan år 1871 publicerade den amerikanska militärläkaren J.M. Da Costa en beskrivning av ett mystiskt syndrom som kom att få hans namn. Han noterade att när soldater som tjänstgjorde under det amerikanska inbördeskriget efter flera månader i fält kom att drabbas av diarré och feber, återfick de sällan sin tidigare funktionsnivå trots att sjukdomssymptomen avklingat. Den drabbade kunde inte längre bära lika tunga bördor som tidigare, blev lätt andfådd och kunde därför inte hålla jämna steg med sina kamrater, drabbades av plötslig yrsel och hjärtklappning, svimmade eller upplevde en huggande smärta i bröstet. Smärtan beskrevs som brännande och stickande, utgående ifrån området under vänster bröst och strålande ner i den ena eller båda armarna, som ibland också drabbades av känselbortfall och domningar. Trots närmare undersökningar tycktes den drabbade frisk, med undantag för en tunn och snabb (100-140 slag/min) puls som vid liggande snabbt sjönk till en mer normal rytm och blev välfylld. I flera fall noterades också en framträdande heshet, eller till och med stumhet, och denna fanns under en lång tid. Andra fynd som Dr. Da Costa noterade hos sina patienter var rödsprängda ögon, plötsligt påkomna blåa läppar, vita fläckar på huden, svår huvudvärk, svullen och lös mage samt störd nattsömn.


Dr. Da Costa själv identifierade liknande fall inom samtliga delar av det amerikanska försvaret, men fann också beskrivningar som han menade påvisade samma syndrom hos brittiska soldater i Krimkriget (1853-1856) och franska trupper som deltog i det Fransk-Preussiska kriget (1870-1871). Under det Första världskriget såg i alla fall militärläkare som tjänstgjorde i Ententen många fall av vad de kallade “Soldier’s Heart” (“Soldathjärta”), medan liknande beskrivningar ifrån det Andra världskriget diagnostiserades som “neurocirkulatorisk asteni”.

 

Vila som behandling


Ingen läkare är mer förknippad med vilohemmet som universalkur för neurasteni än amerikanen Silas Weir Mitchell (1829-1914). Under de sista årtiondena av 1800-talet blev han med denna behandling en av de mest eftersökta läkarna i USA. Hans första kända patient var en medelålders kvinna som hade tillbringat fjorton år instängd i ett mörkt rum efter att ha insjuknat efter en långdragen förkylning. Weir Mitchell skrev därpå en serie med bästsäljare där han summerade metoden. Föreskriven nästan uteslutande till förment överarbetade överklasskvinnor krävde Weir Mitchells metod nästan total vila. Patienten ordinerades att enbart uppehålla sig i sitt sovrum och hindrades ifrån att ta emot besökare. Det uttalade syftet var att patienten inte skulle göra mycket av någonting, minst av allt något som krävde tankearbete.  Ett stort antal vilohem grundades i både Europa och U.S.A. och de utgjorde en ekonomiskt viktigt inkomstkälla för många neurologer eftersom metoden inte ansågs gå att genomföra själv hemma utan krävde vistelse på en av dessa “goda privata institutioner ". Weir Mitchell uppges själv ha tjänat uppemot $70 000 årligen på sin privatpraktik, motsvarande cirka $2 miljoner i dagens penningvärde.


“En kvinna med en 14-årig historia av neurasteni efter en långdragen förkylning, sängliggande i ett mörkt rum.”

Dr. P. Young beskriver Weir Mitchells metoder i Edinburg Clin Pathol J (1884)


Som man kan förvänta sig var långt ifrån alla patienter nöjda. Under våren 1887 gick en intelligent kvinna vid namn Charlotte Perkins Gilman med på att placera sig i Weir Mitchells vård, en behandling som hon senare sammanfattade som: "Lev så instängt som möjligt. Ha ditt barn med dig hela tiden ... ligg ner minst en timme efter varje måltid. Aldrig mer än två timmars intellektuellt liv om dagen. Och rör aldrig en penna, borste eller krita så länge du lever”. Under dessa regler mindes Gilman att hon “kom farligt nära att förlora sitt förstånd”. Gilman blev med tiden en framstående intellektuell. Mellan  1909 och 1916 skrev hon själv och gav ut en egen månatlig tidskrift, The Forerunner. Med 32 sidor per nummer gav hennes arbete under tidskriftens sjuåriga historia upphov till motsvarande tio 250-sidiga böcker. Om Weir Mitchell berättas också att han under ett besök i Paris blev sjuk och därför tillkallade den store neurologen Jean-Martin Charcot. Charcot uppfattade inte patientens namn men konstaterade att han var från Philadelphia. "Du bör konsultera Dr. Weir Mitchell”, rekommenderade fransmannen. "Han är den bästa mannen i Amerika för din typ av problem."

 

Mikrobiologins inträde


Redan de allra första beskrivningarna inkluderade ett observerat samband med febersjukdomar, men det dröjde till mikrobiologins födelse innan mer specifika patogener kunde länkas till sjukdomen. År 1914 var det faktum att neurasteni ofta följde på en infektion allmänt erkänd. För de flesta av den tidens stora läkare, inklusive Osler, Ely, Oppenheim, Cobb, Horder, Clarke, Kraepelin, Althaus, Arndt m.fl. var det främst säsongsinfluensan som de kopplade till trötthetssyndrom. Men det lanserades också teorier om samband med tarminfektioner, tyfoidfeber, streptokocker, och till och med vaccinationer. Snart hade i princip varje ny organism som beskrevs en koppling till någon form av sjukdom, och alla hade sin egen favorit.  På 1940-talet kom “kronisk brucellos” (jämför dagens neuroborrelios) och snäckfeber (schistomiasis) att bli vanliga som förklaringar, tills det att systematiska studier kunde visa att några kvarvarande mikrober inte gick att finna.


Särskilt relevant för den nuvarande berättelsen är de betydande framsteg som gjordes inom området paravirala sjukdomar. Listan över diagnoser som kunde kopplas till en utlösande patogen mikrob växte. Inte minst skedde detta inom neurologin, där bl.a. Reiters syndrom (reaktiv artrit), poliomyelit och encefalomyelit efter mässlingen utforskades.  Mässling-associerad encefalomyelit beskrevs redan 1790, men en djurmodell blev tillgänglig 1947 och efter detta ansågs sjukdomar där en sådan modell inte kunde framställas som mindre intressanta att beforska.


I USA hade intresset för den här typen av sjukdomar nästan försvunnit fram till 1960, då det återuppväcktes av en rapport som kopplade neurasteni till Epstein Barr-viruset (EBV). Snart fanns diagnosen "kronisk Epstein Barr-infektion" och en aktiv kampanj startades av patienter och anhöriga, vilken resulterade i politiska utfästelser om erkännande och forskning. Till historien hör också att en av författarna till den ursprungliga rapporten långt senare såg den som fylld av felaktigheter (Schooley R. Epstein Barr Virus. Current Opinion in Infectious Diseases. 1989;
2: 267-271). Kanske just därför, eller för att aktiv EBV inte kunde styrkas hos många drabbade, blev det professionella mottagandet svalt - och som ett motdrag lanserades nu diagnosen "kronisk trötthetssyndrom" (chronic fatigue syndrome, CFS) i USA och Australien. Denna gillades inte av patientorganisationerna, och som en kompromiss fanns under en tid diagnosen “kronisk trötthet med manifest immunbrist” (chronic fatigue and immune deficiency syndrom) för att understryka de konkreta och mätbara kopplingar till immunsystemet som började skönjas i forskningen.

 

Myalgisk encefalomyelit


“[..] bestod av smärta i huvud, nacke och lemmar, samt yrsel. Smärtan var helt ur proportion till graden av sjukdom i övrigt, och fanns även när patienten var feberfri. [..] perioder när symptomen nästan försvinner för att sedan återkomma i sin helhet.”

Staff of the Royal Free Hospital. Br Med J 1957; 2:895


Den amerikanske läkaren Alexander Gilliam beskrev 1938 en sjukdom som liknade poliomyelit, efter att ha intervjuat patienter ifrån och granskat register över en av flera utbrott som inträffat i Los Angeles under 1934. Gilliam kallade sjukdomen "atypisk poliomyelit" och beskrev symptomen som plötsligt påkommen muskelsvaghet, autonom dysfunktion, muskelryckningar och kramper, känselbortfall, svår smärta (som förvärras av motion), stelhet i nacke och rygg, oregelbunden menstruation och överkänslighet för sinnesintryck. 1937 beskrevs liknande utbrott av "abortiv poliomyelit" ifrån två byar i Schweiz, och 73 schweiziska soldater fick diagnosen året 1939. Ett utbrott på Island kallades först “Akureyri-sjukdom" eller "simulerande poliomyelit" - för att snart döpas om till "Islandssjukdom".


I Adelaide i Australien insjuknade under perioden 1949-1951 över 800 personer med en sjukdom som liknade poliomyelit, medan man 1950 rapporterade om två mindre utbrott i USA av vad man kallade "epidemisk neuromyasteni”, ett tillstånd som beskrevs som "liknar Islandssjukdom, som simulerar akut främre poliomyelit." Ytterligare utbrott av mystiska sjukdomar med drag av poliomyelit inträffade sedan med ojämna mellanrum från 1950-talet och framåt, i t.ex. Danmark, USA, Sydafrika och Australien.


Bland de mer kända av dessa utbrott är det drabbade Royal Free Hospital i London under 1955. Utbrottet av vad som kom att kallas “Royal Free Disease" eller "godartad myalgisk encefalomyelit" . [8] [9] Efter det kungliga fria sjukhusutbrottet hittades en störning med liknande symtom bland den allmänna befolkningen och den epidemiska formen skulle betraktas som undantaget. [Citation behövs] Patologiska resultat, både i apor [10] och i sällsynta mänskliga olyckor, [11 ] ledde till slutsatsen att störningen orsakades av inflammation i hjärnan och ryggmärgen, särskilt de afferent nervrötterna, kanske med neuroimmuna etiologi. [12]

 

Kroniskt trötthetssyndrom


“[CFS] är för närvarande ett provisoriskt koncept skapat för forskning och som av läkaren inte nödvändigtvis bör betraktas som en enda sjukdom utan som ett syndrom - dvs. en grupp av potentiellt besläktade symptom som ofta uppträder tillsammans.”

G. Holmes et al, Ann Intern Med. 1988 Mar;108:387-389

Referenser


Cobb, I.G. A Manual of Neurasthenia (Nervous Exhaustion). London; Balliere, Tindall and Cox.  (1920)


Da Costa, J.M. A Clinical Study of a Form of Functional Cardiac Disorder and Its Consequences. The American Journal of Medical Sciences, edited by Isaac Hays, M.D. New Series. Vol. LXI. No. 121. Philadelphia (1871)


Gilliam, AG (1938). Epidemiological study on an epidemic, diagnosed as poliomyelitis, occurring among the personnel of Los Angeles County General Hospital during the summer of 1934. United States Treasury Department Public Health Service Public Health Bulletin. Washington, DC: United States Government Printing Office. 240: 1–90


Holmes G. et al, Ann Intern Med. 1988 Mar;108:387-389


Patarca-Montero, R. (2004). Medical Etiology, Assessment, and Treatment of Chronic Fatigue and Malaise. Haworth Press. pp. 6–7. ISBN 0-7890-2196-X


Staff of the Royal Free Hospital. Br Med J 1957; 2:895


Wessely, S.  History of paraviral fatigue syndrome. British Medical Bulletin (1991) Vol. 47, No. 4, pp. 919-941